Quá trình ly giải glycogen (Glycogenolysis) là con đường dị hóa bẻ gãy đại phân tử glycogen dự trữ để giải phóng nhanh các đơn vị đường khi tế bào và cơ thể có nhu cầu năng lượng. Quá trình này diễn ra hoàn toàn trong bào tương của tế bào, chủ yếu tại gan và cơ vân
Enzyme xúc tác: Glycogen phosphorylase.
Đồng yếu tố bắt buộc: Enzyme này gắn chặt với coenzyme pyridoxal phosphate (PLP - dẫn xuất từ vitamin B6) để thực hiện xúc tác.
Cơ chế: Enzyme sử dụng một phân tử phosphat vô cơ [Pi] để tấn công và bẻ gãy liên kết alpha(1-4) glycosidic tại đầu không khử (nonreducing end) của chuỗi glycogen.
Ưu điểm năng lượng: Việc phân cắt bằng phản ứng phosphorolysis (thay vì thủy phân bằng nước) giúp tạo ra ngay Glucose-1-Phosphate (G-1-P) mà không làm tiêu tốn phân tử ATP nào của tế bào.
Giới hạn: Glycogen phosphorylase chỉ có thể cắt các liên kết thẳng alpha(1-4) và buộc phải dừng lại khi còn cách điểm phân nhánh alpha(1-6) đúng 4 gốc glucose. Cấu trúc dừng này được gọi là nhánh cụt (limit dextrin).
Vì glycogen phosphorylase không thể thủy phân liên kết alpha(1-6), quá trình phân giải chỉ có thể tiếp tục nhờ sự can thiệp của enzyme cắt nhánh (debranching enzyme) mang hai hoạt tính xúc tác độc lập:
Hoạt tính Transferase (4:4 glucanotransferase): Chuyển một đoạn gồm 3 gốc glucose từ nhánh ngoài cùng sang gắn nối vào đầu không khử của mạch thẳng chính thông qua liên kết alpha(1-4).
Hoạt tính alpha(1-6) Glucosidase: Thủy phân gốc glucose đơn độc cuối cùng còn sót lại tại điểm nhánh alpha(1-6).
Kết quả của bước khử nhánh: Giải phóng ra 1 phân tử glucose tự do (không gắn phosphat). Sau khi điểm nhánh bị dọn sạch, mạch chính trở lại dạng thẳng và glycogen phosphorylase tiếp tục phân cắt giải phóng G-1-P7.
Enzyme Phosphoglucomutase xúc tác phản ứng chuyển dịch thuận nghịch nhóm phosphat từ vị trí C-1 sang C-6.
Khi tốc độ ly giải glycogen tăng cao, lượng G-1-P tích lũy dồi dào sẽ thúc đẩy cân bằng phản ứng dịch chuyển mạnh về phía tạo thành Glucose-6-Phosphate.
Sau khi G-6-P được tạo thành, hướng đi tiếp theo của phân tử đường có sự khác biệt mang tính quyết định sinh lý giữa hai mô chính:
Tại Gan (và một phần ở vỏ thận):
Tế bào gan sở hữu enzyme Glucose-6-phosphatase nằm trên màng lưới nội sinh chất.
Enzyme này thủy phân G-6-P thành glucose tự do
Glucose tự do sau đó được vận chuyển qua kênh GLUT2 để khuếch tán vào máu, thực hiện chức năng duy trì nồng độ đường huyết toàn thân trong các giai đoạn xa bữa ăn hoặc nhịn đói.
Tại Cơ vân:
Cơ vân hoàn toàn không có enzyme Glucose-6-phosphatase.
Do mang điện tích âm, G-6-P bị giữ chặt hoàn toàn bên trong sợi cơ và đi thẳng vào con đường đường phân (glycolysis) để tạo ATP phục vụ trực tiếp cho hoạt động co cơ tại chỗ.
Lợi thế năng lượng tại cơ:
Khi đi vào đường phân từ glycogen (dưới dạng G-6-P), cơ bắp bỏ qua được bước mồi tiêu tốn 1 ATP của hexokinase, do đó đường phân sinh ra ròng 3 ATP/phân tử glucose (thay vì 2 ATP như khi sử dụng glucose tự do từ máu).
Glycogen phosphorylase là enzyme kiểm soát tốc độ then chốt, chịu sự kiểm soát kép bởi cả cơ chế biến đổi cộng hóa trị và điều hòa dị lập thể:
Kích hoạt khi đói hoặc căng thẳng:
Hormone Glucagon (chủ yếu tác động lên gan khi đường huyết hạ) và Epinephrine/Adrenaline (tác động lên cả gan và cơ vân khi stress hoặc vận động) gắn vào thụ thể bắt cặp protein G (GPCR) trên màng tế bào.
Phức hợp kích hoạt enzyme Adenyl cyclase, biến đổi ATP thành chất truyền tin thứ hai cAMP.
cAMP hoạt hóa Protein Kinase A (PKA).
PKA dùng ATP phosphoryl hóa để hoạt hóa enzyme Phosphorylase kinase.
Phosphorylase kinase tiếp tục chuyển nhóm phosphat từ ATP sang enzyme glycogen phosphorylase, chuyển dạng phosphorylase b (không gắn phosphat, kém hoạt động) thành phosphorylase a (dạng gắn phosphat, hoạt tính cao).
Vai trò dẫn động của ion Canxi tại Cơ vân
Khi có xung thần kinh kích thích co cơ, ion Ca2+ được giải phóng ồ ạt từ mạng nội cơ chất vào bào tương.
Ca2+ gắn trực tiếp vào tiểu phần calmodulin của enzyme Phosphorylase kinase, lập tức kích hoạt enzyme này mà không cần chờ đợi toàn bộ dòng thác cAMP. Cơ chế này cho phép sự co cơ và sự phân giải glycogen tạo năng lượng diễn ra đồng thời ngay từ những mili-giây đầu tiên.
Bất hoạt khi cơ thể no:
Khi nồng độ insulin tăng cao sau ăn, enzyme Phosphoprotein phosphatase 1 (PP-1) được kích hoạt để gỡ bỏ nhóm phosphat, chuyển phosphorylase a trở lại dạng phosphorylase b bất hoạt.
Đồng thời, khi glycogen phosphorylase được bật thì enzyme tổng hợp glycogen synthase bị ức chế đối ứng để tránh chu trình tiêu hao năng lượng vô ích.
Chất kích hoạt: AMP là chất điều hòa dị lập thể dương tính mạnh nhất đối với phosphorylase b ở cơ. Khi năng lượng cạn kiệt (tỉ lệ AMP/ATP tăng), AMP gắn vào vị trí dị lập thể làm biến đổi cấu hình, chuyển thẳng phosphorylase b sang trạng thái hoạt động ngay cả khi chưa bị phosphoryl hóa bởi hormone.
Chất ức chế: ATP và Glucose-6-Phosphate cạnh tranh gắn vào vị trí dị lập thể với AMP, ức chế enzyme để làm chậm quá trình phân giải khi tế bào đã dư thừa năng lượng.
Sự khác biệt giữa isozyme: Phosphorylase ở cơ cực kỳ nhạy cảm với sự điều hòa dị lập thể của AMP, ATP và G-6-P12; ngược lại, phosphorylase ở gan chịu sự chi phối chủ yếu bởi các tín hiệu hormone (như glucagon) và đáp ứng rất yếu với AMP.
